Raphael Mechoulam

Imaginez un chimiste qui transforme une plante millénaire en objet de science rigoureuse, déchiffrant ses secrets moléculaires un à un. Raphael Mechoulam a fait exactement cela, ouvrant une fenêtre sur un univers biologique que personne ne soupçonnait vraiment. Son héritage tient en quelques molécules — mais quelles molécules.

L'homme qui a mis le cannabis sous la loupe

Né le 5 novembre 1930 à Sofia, en Bulgarie, Raphael Mechoulam grandit dans une Europe bouleversée par la guerre. Fils d'un médecin, il développe très tôt une curiosité scientifique tenace. Après la Seconde Guerre mondiale, sa famille émigre en Israël, où il poursuit des études de chimie à l'Institut Weizmann de Rehovot — l'une des institutions scientifiques les plus réputées du Moyen-Orient.

C'est là, dans les années 1960, que Mechoulam pose un constat aussi simple qu'étonnant : la morphine a été isolée de l'opium dès 1804, la cocaïne de la feuille de coca en 1855, mais le principe actif du cannabis reste, lui, totalement inconnu. Une plante consommée depuis des millénaires, dont la chimie profonde n'a pas encore été élucidée. Pour un chimiste, c'est une invitation irrésistible.

1964 : l'isolation du THC, un tournant scientifique

En 1964, Raphael Mechoulam et son collaborateur Yechiel Gaoni publient dans le *Journal of the American Chemical Society* une découverte qui va remodeler la recherche sur le cannabis pour des décennies : l'isolation et la synthèse totale du tétrahydrocannabinol, ou THC.

Avant cela, des chercheurs avaient bien identifié le cannabidiol (CBD) dans les années 1940, mais sans parvenir à en établir la structure précise ni à isoler la molécule principale responsable des effets psychoactifs. Mechoulam résout l'énigme en combinant des techniques de spectroscopie et de synthèse organique alors à la pointe.

Fait anecdotique devenu légendaire dans les cercles scientifiques : pour se procurer le haschich nécessaire à ses expériences, Mechoulam dut convaincre la police israélienne de lui en confier cinq kilogrammes, transportés dans sa voiture personnelle. Une époque où la bureaucratie scientifique avait encore du charme.

Décrypter la structure des cannabinoïdes

Le travail de Mechoulam ne s'arrête pas au THC. Tout au long des années 1960 et 1970, son laboratoire élucide la structure chimique d'un nombre croissant de cannabinoïdes :

• Le cannabidiol (CBD), dont il précise la structure moléculaire exacte
• Le cannabigérol (CBG), souvent considéré comme la molécule « mère » de nombreux autres cannabinoïdes
• Le cannabinol (CBN), produit de dégradation du THC
• Le cannabichromène (CBC), moins connu mais présent dans de nombreuses variétés

Ces travaux établissent pour la première fois une cartographie rigoureuse de la famille des phytocannabinoïdes — ces molécules produites par la plante *Cannabis sativa*. Mechoulam comprend aussi qu'il ne s'agit pas de substances isolées mais d'une véritable famille chimique, partageant un squelette carboné commun appelé terpénophénol, avec des variations structurelles qui expliquent leurs propriétés différentes.

La découverte du système endocannabinoïde

Si l'isolation du THC est sa découverte la plus célèbre, c'est peut-être sa contribution à la compréhension du système endocannabinoïde qui constitue son legs scientifique le plus profond.

Dans les années 1990, après que des chercheurs américains ont identifié les récepteurs cannabinoïdes CB1 (dans le cerveau) et CB2 (dans le système immunitaire), une question brûlante se pose : pourquoi notre organisme possède-t-il des récepteurs spécifiques pour des molécules issues d'une plante ? Il doit exister des équivalents produits par notre propre corps.

En 1992, Mechoulam et son équipe isolent la première molécule endogène se liant à ces récepteurs. Ils la baptisent anandamide, du mot sanskrit *ananda* signifiant « béatitude ». Puis, en 1995, ils identifient un second endocannabinoïde majeur : le 2-arachidonoylglycérol (2-AG).

Ces découvertes révèlent l'existence d'un système de régulation biologique universel chez les mammifères, impliqué dans des processus aussi variés que :

• La mémoire et l'apprentissage
• La douleur et l'inflammation
• La régulation de l'humeur
• L'appétit et le métabolisme
• Le sommeil

Le système endocannabinoïde devient dès lors un objet d'étude en soi, indépendamment du cannabis.

Une carrière de plus de six décennies

Raphael Mechoulam a publié plus de 450 articles scientifiques au cours de sa carrière, et n'a montré aucun signe de ralentissement jusqu'à ses dernières années. Professeur à l'Université hébraïque de Jérusalem pendant la majeure partie de sa vie active, il a formé des générations de chercheurs et collaboré avec des équipes du monde entier.

Il s'est également intéressé dans ses dernières années aux cannabinoïdes synthétiques stables, notamment aux dérivés de l'acide cannabidiolique (CBDA) et de l'acide tétrahydrocannabinolique (THCA), formes acides naturellement présentes dans la plante fraîche. Ces molécules, plus stables chimiquement une fois modifiées, font l'objet d'études actives dans de nombreux laboratoires.

Reconnu par de nombreuses distinctions internationales — dont le prix Harvey, souvent considéré comme un antichambre du Nobel — il est décédé le 9 mars 2023 à Jérusalem, à l'âge de 92 ans, laissant derrière lui un champ scientifique qu'il avait en grande partie défriché.

En bref

• Raphael Mechoulam (1930–2023) est le chimiste israélien qui a isolé et synthétisé le THC en 1964, posant les bases de la cannabinologie moderne.
• Il a élucidé la structure de nombreux phytocannabinoïdes (CBD, CBG, CBN…) et contribué à cartographier toute cette famille moléculaire.
• Sa co-découverte de l'anandamide en 1992 a révélé l'existence du système endocannabinoïde, un système de régulation biologique présent chez tous les mammifères.
• Ses travaux ont ouvert des pistes de recherche encore très actives aujourd'hui, sans que lui-même n'ait jamais cessé de souligner la complexité et les zones d'ombre qui restent à explorer.